北大陆剑教授述评：唐氏综合征患者I型干扰素的过度负调控破坏了其病毒免疫 | Cell Press青促会述评

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2022年第三十三期（总第118期）专栏文章，由北京大学生命科学学院教授 教育部长江学者特聘教授 陆剑，就 Immunity 中的论文发表述评。

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人类演化与发展的历史也是与各种病原微生物的一部斗争史。在长期演化过程中，人类不断与流感病毒、艾滋病毒和正在流行的新冠病毒等各种病毒斗争。人类的遗传差异与病毒易感性之间的关联及其背后的分子机制是重要的科学问题，科学家为此进行了大量探索，并取得一些重要发现，例如，CCR5蛋白是艾滋病毒入侵人类细胞的主要辅助受体之一，携带CCR5基因32个碱基缺失（CCR5-Δ32）变异的人类个体具有更强的抗艾滋病感染能力(Liu et al., 1996)；禽流感病毒H7N9的易感基因MX1在人群中的某些罕见变异可能显著提高人感染H7N9病毒的风险(Chen et al., 2021)；新冠病毒受体ACE2基因在人群中的不同谱系与新冠病毒肺炎的重症风险存在显著关联(Pan et al., 2022)。2022年新晋诺贝尔奖得主Svante Pääbo和合作者发现人类3号染色体上来自尼安德特人的约50kb长的基因簇与新冠病毒肺炎的重症风险高度相关(Zeberg and Pääbo, 2020)。总之，当前发现宿主个体间遗传因素的差异会导致对同一种病毒的易感性以及患病后的严重程度出现差异，但具体的分子机理仍需深入探索。

唐氏综合征（Down syndrome）是由21号染色体的三倍体化引起的一种常见染色体异常疾病，唐氏综合征患者具有智力障碍、发育迟缓、先天性心脏病和胃肠道异常等临床症状。在美国，大约每700个新生儿中就有1个唐氏综合征患者。2022年1月发表的一项大规模人群调查显示，与正常人群相比，唐氏综合征患者被多种病原微生物感染（如甲型流感感染、上呼吸道感染、带状疱疹感染和肠道感染等）的概率较低，但一旦发生感染，则更有可能发展成严重疾病，且产生更高的死亡率(Fitzpatrick et al., 2022)。在COVID-19大流行之前，在唐氏综合征患者中，感染导致的死亡占死亡人数的20%–40%；而在正常人群中，感染导致的死亡占总死亡人数的4.5%。

近日，美国西奈山伊坎医学院的Dusan Bogunovic团队发现，在唐氏综合征患者中，位于21号染色体上编码I型干扰素（IFN-I）受体的IFNAR1和IFNAR2亚基的基因由于过表达，导致患者在初次响应IFN-I时信号过度活跃，表现出更强的抗病毒能力。但是，IFNAR基因的过表达，也导致负调控因子USP18被诱导过表达，抑制患者在再次感染病毒时对IFN-I的响应，从而降低患者的抗病毒能力。相关工作于10月14日发表在Cell Press旗下的Immunity期刊上。

I型干扰素（IFN-I）是人类细胞抵抗病毒感染的重要细胞因子，能够结合IFN-I受体使自身或相邻细胞产生抗病毒蛋白，从而抵抗病毒感染。但是为了防止明显的炎症，IFN-I信号传导会诱导产生与IFNAR受体结合的负调节因子（如USP18），阻止IFN-I进一步的信号传导。由于编码IFN-I受体的IFNAR1和IFNAR2亚基的基因位于21号染色体，作者发现，与正常人相比，唐氏综合征患者的IFNAR1和IFNAR2的mRNA和蛋白表达水平都有所升高，且在不同浓度的IFN-α（IFN-I的一种）处理下，来自唐氏综合征患者的细胞对IFN-α的初次（Naive）响应均更强（图1A）。然而，其对IFN-α的再次（Primed）响应反而变弱（图1B），这可能与唐氏综合征患者Primed细胞中IFNAR的负调控因子USP18的表达量上升有关（图1B）。除此以外，作者还利用慢病毒体系构建了一个可以通过强力霉素（Doxycycline，Dox）诱导IFNAR2表达的细胞系，发现IFNAR2基因的高表达能使正常细胞表现出与唐氏综合征患者细胞相同的表型（图1C）。因此，作者认为，唐氏综合征患者IFNAR基因的过表达会导致患者对IFN-I的初次响应增强，但由于负反馈调节随之增强，使得唐氏综合征患者再次响应IFN-I的能力变弱。

▲图1 唐氏综合征患者与正常人细胞对IFN-I的响应。（A）在不同浓度的IFN-α（IFN-I的一种）处理下，与正常人细胞（HC）相比，唐氏综合征患者细胞（DS）对IFN-I的响应均更强。pSTAT1、pSTAT2和pSTAT3是IFN-I响应强度的标记物（marker）。USP18是IFNAR的负调控因子。（B）与初次（Naive）响应相比，唐氏综合征患者细胞对IFN-α的再次（Primed）响应强度下降更明显。（C）过表达IFNAR2基因的细胞系具有与唐氏综合征患者细胞相同的表型。强力霉素（Dox）浓度越高，IFNAR2基因表达量越高。Primed（10或100）表示初次进行IFN-α处理的浓度。

为了进一步探究IFNAR2表达升高是否会导致细胞病毒易感性增强，作者开展了寨卡病毒（Zika virus）侵染实验。他们发现，在IFNAR2低表达时，IFN-α诱导的Naive和Primed细胞的抗病毒能力接近（与未进行诱导的对照组相比，感染的细胞数分别降低了28%和22%）（图2A）。而在IFNAR2高表达时，IFN-α诱导的Naive细胞具有更高的抗病毒能力（感染的细胞数减少47%），而Primed细胞未表现出明显的抗感染能力（感染的细胞数没有减少）（图2A）。作者在比较正常人和唐氏综合征患者的Primed细胞时也观察到了类似的现象（图2B）。因此，他们认为，唐氏综合征患者IFN-I受体的高表达可能是导致其再次感染病毒时易感性增强的原因。

▲图2 IFNAR2基因表达与抗病毒能力的关系。（A）在IFNAR2基因高表达的细胞系中，IFN-α初次诱导时的抗病毒能力更高，而IFN-α再次诱导时抗病毒能力几乎消失。（B）IFN-α再次诱导时，与正常人相比，唐氏综合征患者细胞的抗病毒能力显著降低。

总而言之，作者从染色体变异和基因表达水平的角度，解析了唐氏综合征患者与正常人对病毒的易感性和抗病毒能力差异的分子机制，这对人类进一步探究不同人群的病毒易感性差异的遗传因素以及宿主与病毒互作的分子机制具有重要启发。

▲图3 正常人和唐氏综合征患者在初次和再次受到IFN-I刺激时的响应强度及抗病毒免疫能力随时间变化的示意图。

参考文献

Y. Chen, L. Graf, T. Chen, Q. Liao, T. Bai, P.P. Petric, W. Zhu, L. Yang, J. Dong, J. Lu, et al. (2021). Rare variant MX1 alleles increase human susceptibility to zoonotic H7N9 influenza virus. Science 373, 918-922.

V. Fitzpatrick, A. Rivelli, S. Chaudhari, L. Chicoine, G. Jia, A. Rzhetsky, and B. Chicoine (2022). Prevalence of infectious diseases among 6078 individuals with Down syndrome in the United States. J Patient Cent Res Rev 9, 64-69.

R. Liu, W.A. Paxton, S. Choe, D. Ceradini, S.R. Martin, R. Horuk, M.E. MacDonald, H. Stuhlmann, R.A. Koup, and N.R. Landau (1996). Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 86, 367-377.

Y. Pan, P. Liu, F. Wang, P. Wu, F. Cheng, X. Jin, and S. Xu (2022). Lineage-specific positive selection on ACE2 contributes to the genetic susceptibility of COVID-19. National Science Review 9, nwac118.

H. Zeberg, and S. Pääbo (2020). The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature 587, 610-612.

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论文摘要

唐氏综合征（DS）通常是由人类21号染色体的三倍化引起的。在临床上，唐氏综合征表现出发育、神经认知和免疫方面的特征。在流行病学上，唐氏综合征患者发生病毒感染的概率较低，但一旦发生病毒感染，会表现出更为严重的疾病特征。负责编码抗病毒细胞因子I型干扰素（IFN-I）受体IFNAR1和IFNAR2亚基的基因位于21号染色体上。IFNAR1/2表达量的上升在最初会提高细胞对IFN-I的敏感度，但其触发的过度负反馈会导致细胞对后续IFN-I刺激的弱响应，并最终表现为唐氏综合征患者的病毒易感性。IFNAR2表达上调可在正常细胞中重现唐氏综合征患者的IFN-I动态变化。来自唐氏综合征患者的CD14+单核细胞表现出先前暴露于IFN-I的标记物，对体外IFN-I刺激的响应减弱。本文揭示了唐氏综合征患者对IFN-I的强响应和弱响应的动态变化，该特征使得患者的病毒感染率降低，但同时会导致感染相关的发病率和死亡率上升。

Down syndrome (DS) is typically caused by triplication of chromosome 21. Phenotypically, DS presents with developmental, neurocognitive, and immune features. Epidemiologically, individuals with DS have less frequent viral infection, but when present, these infections lead to more severe disease. The potent antiviral cytokine type I Interferon (IFN-I) receptor subunits IFNAR1 and IFNAR2 are located on chromosome 21. While increased IFNAR1/2 expression initially caused hypersensitivity to IFN-I, it triggered excessive negative feedback. This led to a hypo-response to subsequent IFN-I stimuli and an ensuing viral susceptibility in DS compared to control cells. Upregulation of IFNAR2 expression phenocopied the DS IFN-I dynamics independent of trisomy 21. CD14+ monocytes from individuals with DS exhibited markers of prior IFN-I exposure and had muted responsiveness to ex vivo IFN-I stimulation. Our findings unveil oscillations of hyper- and hyporesponse to IFN-I in DS, predisposing individuals to both lower incidence of viral disease and increased infection-related morbidity and mortality.

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述评人简介

陆剑

北京大学生命科学学院教授、博导

教育部长江学者特聘教授

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陆剑，北京大学生命科学学院教授、博士生导师、长江学者特聘教授、国家重点专项首席科学家。长期致力于群体遗传学和进化基因组学研究，在MBE、PLOS Biology、Nature Communications、National Science Review等主流学术期刊发表论文50多篇。近5年，围绕 “蛋白质翻译调控的机制与进化驱动”这一重要问题，结合分子演化与功能基因组学方法，系统阐明了上游开放读码框（uORF）、非编码小RNA和RNA编辑这三类元件/因子在蛋白质翻译调控中的功能和序列进化规律，建立了翻译调控与疾病的关联，推动了进化理论的进一步发展与完善。在抗击新冠病毒疫情工作中，发挥进化基因组学专长，通过分析世界各地不断积累的病毒基因组变异信息，与合作者率先发现新冠病毒存在“L”和“S”两个主要谱系，并建立了完善的亚谱系命名规则并揭示了新冠病毒基因组变异的演进规律，阐明了早期变异对致病性的影响。目前担任Science Bulletin和Molecular Biology and Evolution的Associate Editor。

Dr. Jian Lu is a professor at the School of Life Sciences at Peking University. He received a bachelor degree in Biology from Peking University in 2002, and then obtained a Ph.D. in Evolutionary Biology from the University of Chicago in 2008. He set up his own lab at Peking University in 2013, and become the Yangtze River Scholar Professor in 2022. Currently, he is serving as the Associate Editor of Science Bulletin, hLife and Molecular Biology and Evolution (MBE). He is also the chief scientist of a key project of the Ministry of Science and Technology of China. The main research interest of his group is to combine omics and evolutionary biology to analyze the evolutionary principles and driving mechanisms of eukaryotic gene expression regulation, and to explore their roles in cell evolution and species adaptive evolution. Recently, he has also led his group to work on the evolutionary dynamics of the SARS-CoV-2 genomes, and made several important discoveries. His research was published in academic journals such as MBE, PLOS Biology, Nature Communications, National Science Review. Some of the results were highlighted by Faculty of 1000 or Trends in Biochemical Sciences.

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原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Immunity上，

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